《蜘蛛侠：敌友难辨(Spider-Man - Freund oder Feind)》的故事主线会与蜘蛛人（彼得帕克）以及他的好友绿魔人二世（哈里）脱不了关系。原本是好友的两个人，却因为蜘蛛人与哈里的父亲绿魔人一世的战斗意外让哈里的父亲误伤自己而亡，哈里也误会自己的好友为杀自己的父亲，化身为绿魔人二世展开复仇，而这是最好体现游戏名称《蜘蛛侠：敌友难辨》的目的。
本作的结构是非常直接的，熟悉系列的玩家会觉得很亲切。SHIELD联盟的直升机母舰是本作的中转站，从那里可以被直接传输到各个地点，每个地点又有多个区域构成。
在你开始新任务之前，你将可以选择同伴，或者用游戏过程中获得的“技术标记”进行能力升级。作为游戏主角的蜘蛛侠有更多可以升级的选项，例如升级各种蜘蛛网能力。关卡的进行像老式的清版过关游戏，需要打倒一个地方的所有敌人后才能进入下一个地方。
有些时候需要做一些基本的解谜工作，勇敢的玩家还可以找到很多隐藏的地方和可以收集的物品。在战斗中按Y键可以随时换人。
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